2020 年武漢肺炎（新冠肺炎，COVID-19）殘虐環球，與此同時，人類與流感病毒的戰役也沒有停過，由於傳統疫苗沒法應付年年變異的流感病毒。中心研討院基因體研討中央翁啟惠院士和馬徹研討員的研討團隊，勝利應用雞蛋制造單糖化的流感疫苗，可反抗異株的流感病毒，維護結果比傳統疫苗高 3~4 倍，研討結果于 2019 年 2 月獲刊于《美國國度迷信院院刊》（PNAS）。
流感病毒知若干？
流感是由病毒激發的沾染病，幾近每小我都得過流感，但你親眼看過這些磨人的小器械嗎？
流感病毒直徑約 80~120 奈米，入侵細胞端賴外衣膜的兩種糖卵白：一種是血凝聚素（Hemagglutinin，HA），能贊助病毒黏附宿主細胞，一種是神經胺酸酶（Neuraminidase，NA），贊助病毒在宿主細胞內生殖后分開、延續在宿主體內分散。
會沾染人類的流感病毒又分為 A、B、C 三型：
A 型病毒的 HA 共 18 種（H1~H18），NA 共 9 種（N1~N9），分歧的 HA 和 NA 可構成539表單分歧亞型（subtype），如 H1N1 透露表現有 HA1 和 NA1 兩種卵白質，常沾染人類的有 H1N1、H3N2 兩種。
A 型流感病毒的變異很快，且能夠在人群敏捷流傳形成嚴重疫情，像 1918 年西班牙 H1N1 流感年夜風行，招致環球最少 2 萬萬人殞命，猶如中世紀黑逝世病。
B 型病毒沒有亞型，也不會疾速變異，雖會招致年夜風行，不會招致嚴重疫情。C 型也沒有亞型，沾染后只湧現稍微癥狀，不會招致年夜風行。
人類在 1944 年創造第一劑 A 型流感疫苗，終于有了兵器操縱流感年夜風行，但這場人與病毒的戰役并未真的結束。因流感疫苗可是獨一必要年年更換病毒株的人用疫苗。
WHO 年年選株，是在選什麼？
流感病毒在環球流傳后，在分歧的地域能夠變異成新的病毒株（strain），如 B 型流感有維多利亞株、山形株，A 型流感有 H1N1 加州株、H3N2 維多利亞株等，招致舊的疫苗掉效。
為了反抗賡續變更的流感病毒，天下衛生構造（WHO）在列國設有偵測中央，從遍地的病患和鳥類身上采樣、搜集流感病毒資訊，然后每年召開北、南半球的季候性流感疫苗選株會議，展望來歲能夠風行的兩種 A 型病毒株、兩種 B 型病毒株，平常于來年 2 月公布北半球的選株成果，以利制作昔時百家樂 桌流感疫苗，台灣地域平常于 10 月開打。
▲ WHO 每年會從 B 型流感病毒、A 型流感病毒第一群、第二群的病毒株中，分離選出能夠風行的病毒株，將它們放進雞蛋造就，再經由純化、往活性、提煉等等步調，制作成流感疫苗。假如猜對了，人們只需打過疫苗，就能不致抱病或加重病情，但假如猜錯了，疫苗維護力年夜減，恐將激發年夜風行。
假如猜對了，打疫苗約有 70% 維護力。但展望常趕不上病毒變更。一旦猜錯，只剩 20%~30% 維護力，恐招致環球年夜風行。是以環球迷539三星多少錢信家不停盼望找出廣效性流感疫苗，可反抗全部流感病毒株。
這件事異常艱苦，由於病毒的 HA 和 NA 太常產生漸變，統一亞型、分歧株的變異水平只需有 5%~20%，即能夠讓疫苗維護力掉效。怎樣處理病毒不停變異、疫苗沒法有用維護的題目？翁啟惠與馬徹的研討團隊發明，可從破解 HA 的結構開端。
戴著糖面具的流感病毒
細緻不雅察，HA 的外型像蘑菇，分為膨年夜的“頂部”和固定在外衣膜的較細“莖部”，平常免疫體系只能辨識 HA 頂部，現在流感疫苗多半也是應用 HA 頂部為抗原，引發免疫體系臨盆抗體。但 HA 頂部特別很是輕易產生漸變，以是選株才會這麼艱苦。馬徹團隊則另辟門路，從 HA 不輕易變異的莖手下手539 連碰。
本來流感病毒很狡詐，會奴役宿主細胞協助做出一顆顆糖，黏在本身的 HA 上，平常莖部的糖分子比頂部更多。病毒應用這些糖分子為假裝，似乎戴上糖面具，讓免疫體系誤覺得病毒是“本身人”。
▲ HA 糖卵白構造，藍色部門即為糖面具，左為本來布滿糖分子的構造，右為研討員拿失落年夜多半糖分子后、復原 HA 的真面貌。
“病毒流傳時，HA 莖部有很多糖蓋住構成維護膜，不易被宿主偵測，是以這些部位變異的壓力小，氨基酸序列的變異也較小。”馬徹點出癥結：“換句話說，分歧病毒株的 HA 莖部變異應當不年夜。”
馬徹團隊進一步發明，假如將流感病毒 HA 莖部鄰近的糖拿失落，將這部門片斷制成疫苗，猶如揭往病毒的“面具”（糖），讓宿主的免疫體系辨識病毒的“臉”（HA 的莖部 ）。
這麼一來，即便病毒換幾頂新樣式的帽子（HA 的頂部變異）也不妨，免疫體系依舊能認出病毒的臉（HA 的莖部）。
全糖、微糖，照樣半糖？
他與研討團隊隨即睜開新型流感疫苗的研發，選擇一樣平常流感疫苗制程──以雞蛋造就病毒，只點竄兩個步調：雞蛋里參加克制劑，打斷病毒制糖進程、做到一半就遏制，再參加像鉸剪的酵素，剪往多余糖，使 HA 只剩一顆單糖。經由賡續測驗考試，終于勝利研收回單糖化的流感疫苗。
仔細的讀者能夠會發明：既然要往除病毒的假裝，為什麼不干脆把掃數糖分子往失落，留一顆“單糖”呢？翁啟惠院士在糖分子研討曾發明，細胞不是做垮台白質才開端裝539 大字糖分子，而是一邊做一邊裝，第一顆糖分子對糖卵白的折疊進程很緊張，能決議糖卵白構造。馬徹也發明假如把糖掃數切失落，HA 穩固度欠好，以是決議讓病毒先制作糖，HA 折疊精確，再參加克制劑和酵素，剪往多余糖，只留下一顆。
他們將單糖流感疫苗打到小鼠、雪貂身上，證明引發的免疫反響變好，不只抗莖部抗體 （anti-stem antibodies） 變多，抗體序言細胞毒殺感化 （Antibody-dependent cellular cytotoxicity，簡稱 ADCC，指抗體能和巨噬細胞、殺手細胞聯合，把被病毒沾染的細胞斷根）的結果也進步。
馬徹透露表現，“固然只把現有疫苗做小點竄，卻能取得更年夜維護力。同亞型但分歧病毒株的莖部變異較小，單糖流感疫苗對于統一亞型可通用，將來假如把流感疫苗的四價（4 種病毒株）都開闢單糖化，就不消每年改成份，只需等病毒變更很年夜再更新即可。”研討結果于 2019 年 2 月獲刊于《美國國度迷信院院刊》。
2020 年 7 月，團隊再傳喜報。博士后研討員廖心瑜將兩種分歧病毒株 （H5 和 H1）的卵白質，聯合成一個頭部含有共通 H5 序列、莖部含有共通 H1 序列的嵌合卵白，再輔以上述的單糖化技巧，研收回“單糖化嵌合血凝聚素卵白疫苗”，可防備各類異株和亞型的 A 型流感病毒沾染人體，一樣獲登《美國國度迷信院院刊》。信賴將來翁啟惠和馬徹團隊還有更多的好音訊，漸漸完成廣效性流感疫苗的妄想。
▲ 博士后研討員廖心瑜未來自兩種分歧病毒株（H5 和 H1）的卵白質，聯合成一個頭部含有共通 H5 序列、枝干含有共通 H1 序列的嵌合卵白，再輔以上述的單糖化技巧（藍色為糖類），研收回“單糖化嵌合血凝聚素卵白疫苗”，可防備各類異株和亞型的 A 型流感病毒沾染人體。
不測的發明＋迷信家的洞見
回想這些衝破性研討的靈感起源，馬徹笑容“誠實說”：“實在一開端，我壓根沒想到這可開闢出流感疫苗。”
馬徹博士班的研討範疇為卵白質構造學，對流感病毒并不認識。2004 年他進入中研院，當時基因體研討中央剛成立，時任主任的翁啟惠調集各試驗室研討流感、抗藥性細菌沾染和癌癥，馬徹才開端接觸流感病毒，并擔任研討卵白質構造。
一次有時的發明，他注重到 HA 這類糖卵白很怪異：“ HA 會跟宿主的糖分子聯合，但本身的外觀又有一堆糖，這些糖是要做什麼用？對 HA 的功效有什麼影響嗎？”出自獵奇心的驅策，他把 HA 上的糖從表面依序越切越短，有的切到只剩下一顆糖，不雅察帶有分歧數目糖分子的 HA 跟細胞聯合的狀態。
成果發明，當 HA 的糖越少，跟細胞聯合力越好。這個成果引發他更年夜困惑：“既然云云，HA 干麼要裝那麼多糖呢？”持續研討后發明：HA 的糖分子能構成假裝、迴避免疫體系進擊。于是他測驗考試在試驗室制造兩種 HA，一個帶糖，一個不帶糖，送往臨盆抗體試劑，再停止簡略測試，果真發明不帶糖的 HA 抗體反響性很高。
當馬徹在會議呈報完這項“風趣的”試驗發明，翁啟惠連忙說：“這會是個好疫苗！”“那次翁先生說完后，現場二、三十小我包含我，基本不曉得他在講什麼，全場都傻眼。”但馬徹想了一下，終于豁然開朗：病毒應用糖分子假裝本身，假如往失落這些糖分子，應當能引發更好的免疫反響。馬徹回想：
那次閱歷讓我真正感觸感染到迷信家嘗鼎一臠的本領 ，翁啟惠先生只看到一點點線索，就能騰躍好幾步思索。
“中研院最緊張的腳色就是做基本研討，但全部利用都從基本研討來的。偶然并不是規劃或預期的發明，卻能夠有很棒的利用。”馬徹總結：“我認為當迷信家很榮幸好玩，即便研討流感已十幾年，仍有很多未知期待被發明。”
恰是馬徹永無止盡的獵奇心、翁啟惠專業學問累積來的深入洞見，配合催生這場流感疫苗的年夜反動。
▲ 中研院基因體研討中央研討員暨化門生物學組首席實行官馬徹，為翁啟惠院士引導研討團隊緊張成員，努力開闢廣效性流感疫苗。
（作者：歐宇甜、黃曉君；本文由 研之有物 受權轉載；首圖起源：shutterstock）
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12 天用失落一半！為什麼本年會引爆“流感疫苗之亂”？
2020-11-18 14:09:00